也就在双方陷入胶着的同时，先前出卖了木泽长政的游左长教却突然一改保持中立的态度，正式与细川氏纲联起手来。不仅如此，就连先前曾经支持细川晴元的摄津国人领主们也都在游左长教的影响下纷纷倒向了细川氏纲，甚至连足利义晴都按照与细川氏纲进行联系，意图借细川氏纲之刀诛灭架空幕府的细川晴元。
在天文十六年七月的舍利寺之战后，细川晴元便打算斩断细川氏纲的一大臂膀，便安排三好长庆去与其进行接触。可他万万没有想到的是，此举最终会葬送了京兆细川家的霸业。
游左长教可是一个非常识时务的人，见舍利寺之战后细川氏纲一方惨败，便乐于倒向细川晴元一方，并且在得知三好长庆的正室在前不久逝世后，便主动将自己的女儿许配给三好长庆作为继室，两家正式结为同盟。
然后，更令细川晴元意想不到的是，三好长庆、游左长教二人在天文十七年纷纷倒向细川氏纲一方，并且迅速攻打隶属于细川晴元一方的武将。
到了天文十八年，双方在江口一带展开交锋，三好长庆将三好政长所部一网打尽，最终迫使三好政长在逃往时溺毙，细川晴元一方被讨取八百余人。细川晴元本人见战局无力回天后只好逃回京都进行死守。就连原先准备策应细川晴元的两万余六角军也在伪报（得到细川晴元被讨取的误报）下撤回了近江，使得三好长庆获得了全面胜利。
在江口之战获得大胜的三好长庆于天文十八年八月进入京都，但他所看到的却是将军远逃和群龙无首的京都。
对于足利义晴来说，细川氏纲与三好长庆无疑是在犯上作乱，导致自己再一次被逐出京都的罪魁祸首。而细川晴元也与足利义晴是一条绳上的蚂蚱，根本没有铲除的必要了。
可足利义晴与细川氏纲、三好长庆等人僵持到天文十九年五月，仍然没能再次回到京都，反而病逝于坂本，将自己未尽的事业全都留给了自己的长子足利义藤（足利义辉）。
而此刻的六角义贤想从京畿诸国的纷乱之中抽身而退，便擅自代细川晴元向细川氏纲、三好长庆一方进行议和，并且开出了极为有利于他们的条件：一、细川晴元长子聪明丸由三好长庆担任后见役抚养成人，之后继任管领职；二、在细川聪明丸元服之前，由细川氏纲继任管领、京兆细川家家督、细川家一门总领等职；足利义藤返回京都。
面对六角义贤所开出的这些条件，细川氏纲和三好长庆二人自然是求之不得，双方很快就一拍即合。而细川晴元也只好被迫接受这些条件，因为他此刻已经完全没有任何选择的余地，只能将自己的长子聪明丸送至三好长庆的本据越水城。
但是，细川晴元也不就此屈服，趁着细川氏纲、三好长庆等人不备，直接逃往丹波国，并且依靠丹波国内的己方国人领主继续对细川氏纲、三好长庆一方进行顽强抗击。
而足利义辉也与细川晴元联起手来，一同调略细川氏纲、三好长庆一方的国人领主，使得三好长庆一度焦头烂额，不知所措。
光是得到邻近国人领主、大名的支持是不够的，若想重振幕府雄威，足利义辉很快就想到了已经占据东国十四国之地的上杉家。并派遣幕臣石谷光政出使越后府中，希望能得到上杉家的声援，迫使三好长庆不敢再继续嚣张跋扈。
当然，足利义辉也不是白白让上杉家来支持自己的。他一方面许可上杉家当主上杉政虎拜领自己的偏讳，另一方面还将自己珍藏的宝刀备前长船兼光赏赐给上杉政虎的‘养子’上杉虎千代，还许可八条景定担任常陆守护职。
不仅如此，足利义辉也同意了尹达晴宗的请求，授予八条景定庶长子那须太郎白伞袋、屋形号、朱柄伞三样免许。因为在足利义辉看来，只有让上杉家内部不稳，诸子争权，才能让幕府继续稳坐天下共主的位置，以防东国出现上杉家一家独大的局面。
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